椎管内注局麻药与神经并发症

上海市黄浦区中心医院麻醉科 汪春英    上海市第二医科大学附属仁济医院 杭燕南

椎管内神经阻滞自19 世纪90 年代始应用于临床，经过100 多年的不断完善发展， 其独特的优势使之成为现代麻醉学的重要组成部分。近10 年多来， 椎管内注药广泛应用于术后镇痛和各种急慢性疼痛治疗，但神经并发症报道也有增多，倍受临床关注。1991 年Rigler 等首先报告4 例持续脊麻后发生马尾综合征(Cauda equina syndrome CES) 于1993 年Schneider 等又报告4 例用高比重5％利多卡因脊麻发生短暂性神经综合征(Transient neurologic syndrome TNS)的病例。许多学者对局麻药潜在的神经毒性进行了大量的基础和临床研究，本文复习文献，就有关椎管内注药神经并发症进行讨论。

一、局麻药脊神经毒性产生的原因

局麻药脊神经毒性的病因尚未完全清楚，但大量的基础和临床研究证实局麻药神经能毒性产生与下列因素有关：

1． 1 局麻药的种类与神经的敏感性：

所有局麻药均具有脊神经毒性，许多学者比较研究了利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、罗哌卡因、丁卡因、丙胺卡因等对生长神经和实验动物的脊神经毒性，Radwan 等用鸡胚脊髓背根神经节细胞(dorsal root ganglion neurons DRG)溶液进行实验，研究利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、罗哌卡因对生长神经的毒性，结果发现：用40 倍显微镜观察：四种局麻药均产生生长圆椎(growth cone collapse)和轴索变性，变性程度有显著差异。丝状假足和薄片状假足均萎陷，继之轴突变狭窄，最后破坏掉。生长圆椎萎陷呈剂量依赖性，但对四种局麻药剂量反映有明显不同。在暴露局麻药15min 时，LC 值分别为：利多卡因10～2.8 ；布比卡因10～2.0；甲哌卡因10～1.6 ；罗哌卡因10～2.5 。在暴露60min 时，LC 值分别为：利多卡因10～3.1 ；布比卡因10～2.7 ；甲哌卡因10～2.3 ；罗哌卡因10～3.0 。在洗出局麻药20h，与对照值比较，布比卡因和罗哌卡因对生长椎抑制不明显，而利多卡因和甲哌卡因抑制明显，高浓度神经生长因子(nervegrouthfactor  NGF) 不能改变这一现象。

Saito 等在实验研究中观察三种不同神经：DRG、视网膜神经节细胞层(ratinalganglin cell layer)和交感干神经节(sympathetic ganglin chain)对丁卡因毒性的敏感性证实交感干神经节对局麻药毒性最敏感，中枢神经系统敏感性中等，周围神经最不敏感。在暴露丁卡因60min 和24h，三种神经组织的生长圆椎和轴突均破坏，三种神经组织显示出明显的剂量敏感性，ED50 分别为：DRG 1.53±1.05mM：视网膜节细胞1.05±0.05mM；交感干神经节0.02±0.05mM； 在暴露丁卡因1mM 10min 和60min 观察到不可逆的组织损害。Kishimoto 等比较丙胺卡因和利多卡因脊麻后的神经毒性，用2.5％的丙胺卡因和2.5％的利多卡因给大鼠蛛网膜下腔注射，在注药后4 天，用甩尾实验评估永久性神经损害并对脊髓和神经根标本进行病理学观察，发现丙胺卡因组和利多卡因组与盐水比对照组比较，甩尾试验潜伏期明显延长，组织病理损害两组类似。

1． 2 局麻药的浓度剂量与暴露脊神经的时间

局麻药浓度越高暴露脊神经时间越长，其毒性越强。Hodgson 等证实，在40mm利多卡因(约1％ 浓度)15min ，青蛙的坐骨神经产生不可逆的电生理改变。Kanai等证实，暴露在80mM 利多卡因(约2％浓度)15min ，小龙虾巨大的轴突静息电位和动作电位不可逆改变。Gold 等用细胞生物法暴露在30mM 的利多卡因4min，引起小鼠DRG 神经死亡。在另一项研究中，伊藤真介等对利多卡因脊神经电生理毒性的研究中对家兔颈部迷走神经用不同浓度的利多卡因浸泡不同时间结果发：0.3％ 0.5％ 0.75％ 2％ 的利多卡因浸泡60min 时， 用林格氏液洗出后观察，动作电位的恢复情况显示，0.3％ 的利多卡因洗出后10min 动作电位开始恢复Aβ成分的振幅最高恢复66％，C 纤维恢复到对照值80％。0.5％ 的利多卡因各成分恢复到对照值40％ 左右。0.75％的利多卡因C 纤维在洗净后30min动作电位勉强能看到， Aβ、Aδ纤维的振幅在观察120min 没有恢复动作电位。1％ 的利多卡因洗净后120min 各种纤维动作电位均未恢复。

在用利多卡因浸泡120min 时，0.3％的溶液洗净后5min 左右动作电位恢复，0.5％的溶液洗净后各成分动作电位均未恢复。高浓度利多卡因浸泡15 分钟时，1％利多卡因溶液洗净后15～30min 各成分动作电位开始恢复。Aδ在洗净60min恢复60％。C 纤维在洗净后60min 恢复40％。2％的利多卡因溶液在洗净10～30miAs 开始恢复。60min 恢复30％，C 纤维恢复20％。

1． 3 局麻药对脊髓和脊神经血流的影响

局麻药对脊髓血流的影响似乎是良性的，蛛网膜下腔注利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、丁卡因引起血管扩张，增加脊髓血流， 反之，罗哌卡因引起浓度依赖性脊髓血管收缩，降低脊髓血流。在局麻药中增加肾上腺素可增加局麻药神经毒性的风险， 这是由于(1)肾上腺素能减少椎管内利多卡因的吸收，有效地增加了局麻药暴露的时间；(2)减少血流，促进局部缺血，局部缺血是局麻药引起神经毒性的一个假说；(3)肾上腺素联合给药可能因束内注局麻药导致轴突变性；(4)某些研究提示增加肾上腺素能增加神经损伤的发生率；(5)商业用肾上腺素含有亚硫酸盐防腐剂，可能与神经损害有关。Hashimoto 等在大白鼠的实验中， 分别以lug／ml 的速度蛛网膜下腔输注5％ 利多卡因(L 组) ； 5％ 利多卡因+ 肾上腺素(0.2mg／ ml)(LE 组)；和肾上腺素(0.2mg／ ml)盐水(S 组)；观察甩尾试验潜伏期和组织病理学变化， 结果甩尾潜伏期LE 组比L 组和S 组明显延长，组织病理学发现中—重度神经损伤利多卡因组、利多卡因+肾上腺素组、肾上腺素组分别为： 32％、46％ 和1％。证实肾上腺素可明显增加利多卡因的感觉损害和形态学损害。单纯用肾上腺素不引起神经损害。

1． 4 局麻药的比重和药物再分布

局麻药常与葡萄糖混合，组成重比重液应用与蛛网膜下腔，有观点认为蛛网膜下腔高比重的局麻药可延长作用时间，使脊神经毒性增强。也有人认为穿刺针针尖部位可能是局麻药的敏感部位，在穿刺针或导管先端所在位置，由于固定的追加局麻药同先前注入的局麻药分布相同，反复追加可使局麻药蓄积在高浓度存在的部位，进而引起神经损伤，这个推断后来被反复实验的脊麻模型证实。但也有人用各种不局麻药不同浓度、不同比重(轻、中、重)、在不同手术体位时均有TNS 的报道。而Hampl1996 年随机前瞻性研究50 例门诊病人， 接受妇产科小手术，这些病人被随机用5％利多卡因+7.5％ 葡萄糖或2％ 利多卡因+7.5％ 葡萄糖蛛网膜下腔阻滞。无明显TNS 发病。1999 年Poilock 等发表随机双盲研究，健康病人在门诊实施膝关节镜检查， 随机接受50mg 高比重2％ 、1％、或0.5％ 的利多卡因没有明显TNS 发病率。

1． 5 其他

利多卡因脊麻、门诊手术、仰卧截石位和俯卧折刀状位使坐骨神经受牵拉引起的神经局部缺血；脊髓背根神经节兴奋和肌筋膜扳机点；肥胖、穿刺针的大小和类型等均为TNS 高风险因素， 确切原因尚未完全清楚。

二、局麻药神经毒性产生的机理

2． 1 局麻药对脊神经的直接毒性作用

局麻药注入硬膜外腔和蛛网膜下腔，可直接作用于神经细胞，对细胞膜产生潜在的机械性损伤，由于破坏了神经纤维膜上的磷脂和蛋白结构，产生不可逆的膜破裂。同时，破坏细胞氧化磷酸化过程，影响线粒体的跨膜动作电位， 促进神经元程序化死亡。

当直接注入4％利多卡因到坐骨神经鞘周围，引起神经鞘变性和功能异常。Hashimoto 等观察5％的利多卡因首先影响神经根。Takenamio 等观察3～20％ 的利多卡因引起轴突变性是由于轴突磷脂髓鞘破坏。Radwan 等的研究结果证实， 在再生神经当暴露局麻药后，神经干(生长圆椎)迅速被损害。

2． 2 神经局部缺血和血一神经屏障(blood-nerve barier)的破坏

神经局部缺血和血一神经屏障的破坏已被提出是局麻药神经毒性的作用的机制。由于神经元长时间暴露于高浓度局麻药可引起神经元血流减少，加之局麻药与肾上腺素联合应用，可进一步增加局麻药与脊神经暴露的时间，血流更加减少，局部缺血是局麻药引起神经损害的一个假说。也有人认为局麻药抑制内皮依赖性血管扩张，干扰前列腺素的合成，使血管收缩，致神经元缺血缺氧，是一种缺氧性损伤。

2． 3 细胞内钙离子浓度增加

细胞内钙离子浓度增加是引起脊神经损害的主要原因，有报道增加细胞内钙离子浓度在5min 能充分诱导延迟性神经死亡。在观察局麻药对急性分离的大鼠脊髓背根神经节的电生理变化的研究中发现，局麻药引起的脊髓背根神经节毒性与局麻药阻滞的细胞膜钠通道无关，局麻药可引起细胞内钙离子浓度的升高而升高的程度与局麻药的神经毒性相一致，在细胞外液中加入CAPTA，导致细胞外液中无钙，则局麻药的脊髓背根神经节损伤程度明显减少，因此认为，细胞内钙超载是局麻药脊神经毒性产生的原因。

2． 4 亲神经因子(neurotrophic factors)的缺乏

局麻药干扰亲神经因子的轴突传递，Saito 等研究发现，延迟的神经损害可能是在细胞体中缺乏亲神经因子，这种情况被认为是在细胞核断裂过程中由于酶作用的结果。可能是神经延迟损伤的机制。

三、局麻药脊神经毒性的病理变化

局麻药应用于硬膜外和蛛网膜下腔阻滞范围广泛，不仅作用与脊神经，也作用于脊髓中枢神经系统，因此，局麻药引起的脊神经损害广泛，损伤部位和程度与局麻药的浓度和剂量相关。(1)病变最早发生在注射部位的后根，病变的主体为轴索变性和磷脂髓鞘破坏，其次为脊髓和背根神经节都有损伤；(2)进一步发展为后索的轴索变性，病变始发这一部位的机制与后根中枢侧的解剖学有很大的关系；(3)在这个部位的轴索一旦被直接损害，就会遵循瓦— 罗变性原则，病变沿着后索向前发展， 扩散到后侧脊髓，电镜观察表现为巨噬细胞浸润和髓鞘丧失，损伤程度与范围呈剂量依赖性；(4)注射高浓度的丁卡因(20％ 、10％ )可产生永久性脊髓后柱、后根损伤，损伤程度后根大于后柱，低浓度(5％、3％ )则呈剂量依赖性损伤。竹浪民江等用2％丁卡因对大白鼠进行脊麻，半数的大白鼠出现后索、后根病变，光学显微镜下所见：最早发生在注射部位的后根。病变部位伴有巨噬细胞聚集的轴索和髓鞘变性。电镜进一步观察，脊髓注射部位的后根最严重，后索的外缘有轻微变化，病变中心可见细胞体内大量吞噬细胞的髓磷脂样物质，轴索和髓鞘都严重变性，边缘部位轴索和髓鞘变性逐渐减轻，轴索原形质内的神经纤维消失和线粒体的变性等。轴突所见变性明显。

Staio 等用2.5％利多卡因和2.5％丙胺卡因对大白鼠神经组织病理损伤定量分析中观察到丙胺卡因、利多卡因和盐水治疗组的动物中，中重度损伤分别为42％、43％ 和 1％。伊藤真介等在对家兔迷走神经进行电生理和组织学观察发现：1％利多卡因没有组织病理学变化；2％以上利多卡因出现变化，在2％ 利多卡因浸泡60min 时，神经髓磷脂膨胀，轴突内部构造变形，而在对生长神经毒性的研究中，Radwan 等用低于临床使用浓度的四种局麻药(利多卡因、布比卡因、甲哌卡因和罗哌卡因)均引起神经损伤，损伤程度以利多卡因最为严重。病理学可见在暴露局麻药后，生长圆椎(growth cone collapse) 萎陷，丝状假足和薄片状假足萎陷，继之轴突狭窄，最后破坏掉。所有的局麻药引起生长椎萎陷呈剂量依赖性，但四种局麻药暴露15min 和60min 对剂量反应明显不同，利多卡因比布比卡因、甲哌卡因和罗哌卡因引起神经损害严重，高浓度神经生长因子不能逆转这一现象。

四、局麻药神经毒性的临床表现

4． 1 短暂性神经综合征(Transient neurologic syndrom TNS)

临床上TNS 发病率较高，在随机前瞻性研究中报道发病率为4～33％ 。在接受利多卡因、甲哌卡因、普鲁卡因了、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因脊麻使用不同浓度、不同药物不同比重在不同手术体位时均有发生TNS 的报道。

TNS 原因尚不完全清楚，可能与下列因素有关； (1)局麻药的脊神经毒性，特别是利多卡因脊麻，利多卡因刺激神经根引起的神经根炎； (2)穿刺损伤； (3)神经缺血； (4)手术体位使坐骨神经过度牵拉； (5)穿刺针尖位置或增加葡萄糖使局麻药分布不均或再次分布；(6)患者早期活动和脊髓背根神经元兴奋引起的肌肉痉挛和肌筋膜扳机点； (7)穿刺针尖可能为骶尾部局麻药的敏感部位。临床表现：有人把TNS 称为亚临床神经毒性的表现，在脊麻后4～5h 出现腰背痛向臀部、小腿放散或感觉异常，疼痛通常为中等度或剧烈，查体无明显运动和反射异常，持续3～5 天，一周之内可恢复。无后遗运动感觉损害， 脊髓与神经根影象学检查和电生理无变化。

治疗： 氨丁三醇或非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗有效。

4． 2 马尾综合征(Caudee quina syndrom CES)

是由于硬膜外或脊麻后下部脊神经根受损伤引起，有人认为与TNS 是同一机制介导，但也有人认为与TNS 是不同机制介导。主要表现为膀胱、直肠功能受损和会阴部知觉障碍及下肢运动麻癖等。Auroy 等在法国进行了为期5 个月的前瞻性调查， 40640 例脊髓麻醉中， 24 例合并神经障碍，其中2 例用5％ 的利多卡因(75～100mg)一次性注入蛛网膜下腔后发生CES，这些病例在穿刺过程中没有异常和疼痛主诉。Gemcher 等的病例，使用安全剂量的脊麻药(利多卡因100mg加肾上腺素0.2mg)，药液分布也无异常，也发生了CES。

4．3 延迟性骶神经障碍：

有可能比CES 发病率更高，主要表现为会阴部感觉异常，病程可能迁延。Beardsley 等对12 名志愿这进行脊麻的研究中利多卡因100mg 给药后，一例出现迁延性会阴部感觉障碍(3 个月余)，即使用常规剂量的局麻药， 神经损伤发生比预想的要多很多。

五、局麻药神经毒性防治与展望

现有局麻药几乎都有神经毒性，即使低浓度也不能完全排除，而目前已知神经毒性与钠通道阻滞作用无关，所以，有人试验把具有强有力局麻作用的特异性钠通道阻滞剂一河豚毒素(TTX)EC5 0 的十倍注射大白鼠，大白鼠对热刺激的反应稍后就恢复，而给局麻药的大白鼠对热刺激无反应，其神经根已发生显著脱髓鞘改变， 给TTX 与给盐水对照的大白鼠组织病理学均无异常。因此， 有学者产生TTX 应用与临床的兴趣，渴望开发出没有神经毒性的新型局麻药。

5． 1 预防

由于局麻药毒性机理尚未完全清楚，预防也无理想的措施，但实施椎管内麻醉应注意： (1)应用最低局麻药浓度； (2)为增强局麻药作用强度和延长作用时间可联合应用芬太尼或脊麻与硬膜外联合，而避免应用缩血管药；(3)截石位手术应避免应用利多卡因； (4)脊麻后失败再穿刺应慎重，硬膜外麻醉(或与其他麻醉并用时)应注试验剂量， 确保安全。

5． 2 治疗

1、 康复医疗。

2 、理疗： 包括电刺激疗法或穴位电刺激疗法、激光疗法、自动运动疗法、被动运动疗法等。

3 、神经阻滞疗法：(1)椎管内注射疗法：硬膜外或骶管注射常规剂量或2 倍常规剂量神经营养药加常规剂量的肾上腺皮质激素，每周一次，4 次为一疗程；(2)局部类固醇注射疗法：0.9％生理盐水20～40ml 加地塞米松5mg 局部阻滞，每周2～3 次， 5～6 次为一疗程； (3)交感神经阻滞； (4)周围神经阻滞。

4、 药物治疗： (1)维生素和神经营养药； (2)肾上腺皮质激素： (3)消炎镇痛药(NSAIDs)； (4)三环抗抑郁药： 阿米替林(amitriptyline) 等。

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