偏头痛发病机理及防治研究进展

解放军总医院神经内科  匡培根

 摘要：随着高、精、尖技术的迅速发展，近年来在偏头痛的发病机理研究或药物防治方面均有巨大进展。本文主要从偏头痛发病机理、治疗和预防的研究及进展三方面作了深入的探讨，介绍了有关偏头痛发病机理的三个学说极其发展过程和治疗预防药物的种类和作用机制，为临床医师在临床实践时提供参考。

 关键词：偏头痛  5-羟色胺  三叉神经  麦角碱类             

 偏头痛是常见病，疼痛剧烈，反复发作造成患者痛苦及国民经济损失。近年由于高、精、尖技术的迅速发展，无论在偏头痛的发病机理研究或药物防治方面均有巨大进展。现就偏头痛发病机理及防治研究三方面概述如下。

  一、发病机理　　　　　　　　
　　自百余年前起，偏头痛的发病机理就有血管学说与神经学说之争，各抒己见，血管学说：认为偏头痛是原发性脑血管功能障碍；神经学说：认为偏头痛是原发性神经细胞功能障碍。但均无实验室研究提供支持，直到1938年Wolff率先用当时最先进的生理学方法，以记纹鼓描记颞浅动脉在偏头痛发作时的波幅变化。发现酒石酸麦角碱可降低颞动脉波幅，同时头痛程度减轻。所以认为：偏头痛是原发性脑血管功能疾病，先兆期的神经系统症状是由于颅内血管收缩（导致短暂性脑缺血）引起，头痛期是由于颅外血管扩张（牵引了血管壁的神经末梢上的伤害性感受器）引起。支持血管学说有如下特点：1．偏头痛性质呈搏动性，提示血管扩张；2．头痛是许多血管性疾病如高血压、脑梗塞、蛛网膜下腔出血、颞动脉炎等的常见伴随症状；3．大脑腹侧面有许多对疼痛敏感组织如大血管、脑膜；4．血管收缩剂如酒石酸麦角胺能减轻头痛。以后，Tunis及Wolff（1953）又进一步研究：从75名偏头痛患者中，测定了其中10名患者在发作期间及间歇期颞浅动脉的波幅，发现间歇期的平均波幅显著低于发作期。由于有实验室资料提供佐证，因此，血管学说深为广大医务工作者认同，处主导地位达数十年.
　　5-羟色胺（5-HT）与偏头痛
　　至20世纪60年代，血管学说引起了人们对当时已知的血管活性物质 [ 如去甲肾上腺素（NA）、5-羟色胺（5-HT）、乙酰胆碱、组织胺以及缓激肽 ] 的研究。发现5-HT与偏头痛之间有联系，认为偏头痛发作开始时，由于5-HT从血小板中释出，并直接作用于颅内小血管使之收缩，并附于血管壁上，使之敏感；当血浆5-HT浓度下降时，它作用于大动脉的张力性收缩作用消失，于是血管壁扩张出现头痛（Anthony，l969）。由于Sicuteri等（1961）发现偏头痛发作后，尿中5-HT的代谢产物5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）增多：Curran等（1965）发现偏头痛发作期血小板5-HT含量降低；以后Somerville(1976)发现从颈外静脉血及肘静脉血中的血小板5-HT下降是相平行的。Kimball等（1960）曾试以5-HT治疗偏头痛，虽能减轻利血平诱发或自发的偏头痛的症状，但由于5-HT的不良反应过大，不能应用于临床。
　　自从20世纪80年代随着诸多高、精、尖技术及仪器的问世，逐渐对血管学说产生了许多疑点，如在先兆型偏头痛（以往称典型偏头痛）的先兆期，当局灶性神经系统症状出现时，虽然局部脑血流（rCBF）降低，出现低灌注区，但当出现头痛时（头痛期），按血管学说，应该出现高灌注区，但rCBF不但不增高，其低灌注区仍继续扩展，低灌注区可持续5-6小时，甚至可长达24小时，才出现高灌注区（Lauritzen,1987；Andersen等,1987）。PET研究发现：低灌注区无氧代谢率变化（Herold等，1985）； MRI研究发现低灌注区内无pH值变化（welch等1989）。以上研究结果不论rCBF、PET或MRI均不支持偏头痛时的局灶神经系统症状是由于血管收缩引起。我们实验室TCD研究发现：无先兆型偏头痛在发作期，不论单侧头痛或双侧头痛，痛侧大脑中动脉平均流速（MFV）均增高，而有先兆型头痛者均不增高。并且其大脑前、后动脉MFV还有下降趋势，间隙期原痛侧的大脑中动脉与大脑后动脉的MFV都显著增高（李永昌等，1994），也不支持血管学说。我们实验室还发现：1．偏头痛患者血小板5-HT含量在发作期显著降低，间歇期显著增高；2．血小板和血浆5-HT比值在发作期明显增高，间歇期无明显变化。3、血小板诱导聚集在发作期和间歇期与对照组比较均无明显差异。以上也难以完全用偏头痛与5-HT有联系解释。而且血小板5-HT之变化究竟是原发还是继发，也很不清楚。此外，我们实验室还发现：在偏头痛发作期血浆及/或脑脊液中许多神经介质或神经调制物质出现变化，包括如胰多肽（PP）、内皮素1(ET1)、 P物质（SP）、血管活性肠肽（VIP）等。并且还发现（动物实验）：有脑区及脑干核群c－fos及c-jan表达的变化.
偏头痛与神经源性炎症（Wolff，1963；Moskowitz，1990）
　　神经源性炎症的特点为血管扩张。血浆蛋自外渗（PPE、血管壁肿胀及肥大细胞脱颗粒。一般认为PPE可以产生疼痛。但最近研究发现四种强烈的NK1桔抗剂虽均有抗PPE效应但治疗偏头痛急性发作无效这四种NK1桔抗剂为：　RPRl000893（Lee等1994 Lanepitant(Gol-dskt等1997)，GR205171（Connor等,1997），GR205171（Connor等，1998）,L758298(Norman等，1998)。以至最近有人研究PPE桔抗剂，用以预防偏头痛，但研究者本人预言不会起预防作用。因之偏头痛的发病机理除血管源性包括神经源性炎症外一定还有其它因素存在。
　　神经学说
　　认为偏头痛的血管变化是继发于神经细胞功能紊乱，认为更符合Leon(1994) 提出的皮层扩散抑制（Cortical spreading depression, CSD）假说，其理由及支持点：1. 偏头痛先兆期症状之出现，表现为缓慢、有规律的扩展，如闪烁暗点的周边亮光呈剧齿状，该暗点始于视野之中心，约经10～15分钟对称性地扩展到周边（颞侧），又约经10～15分钟逐渐悄失，以这种缓慢、渐进形式出现，神经系统局灶症状难以用血管学说解释。而提示病灶位于皮层，兴奋始于视皮层17区，然后扩散抑制（Milner,l958）引起。又如感觉先兆出现时，感觉异常始于手指，缓慢扩展至上肢，又向下扩展至大腿。这种缓慢扩展的形式也难用血管病变去解释：2. rCBF研究发现偏头痛先兆期的低灌注区以2～3mm/min的速度缓慢向前推进，与临床先兆期症状缓慢扩展相一致（Lauritzen,1987）；3. rCBF研究发现：CSD向前扩展时，rCBF降低20%～30%。CSD未到达之处，rCBF无变化, CSD 常止于中央沟，外侧裂；4.MRI研究发现CSD向前扩展时，其波前部（Wave front）出现短暂性能量低代谢化，磷酸肌酸（phosphocgeatine　PCr）下降，但ATP及细胞内pH值正常。表明是能量代谢更新率高，而缺血依据不足，因为所有缺血性脑血管疾病包括短暂性脑缺血发作，都应该有pH值改变（Welcht等1989）；5. PET研究发现，低灌注区无氧代侧率变化，所以根据CSD假说，认为偏头痛急性发作是CSD引起。当CSD的波前部产生短暂性（几分钟）离子及代谢改变时，触发神经功能改变：rCBF改变以及触发头痛等神经系统症状。如CSD起始时的神经功能改：可产生闪烁暗点：CSD向前扩展产生rCBF改变，引起低灌注区，CSD向皮层腹侧、外侧、内侧继续扩张可产生头痛（当扩展至大脑腹侧，该处有许多对疼痛敏感的大血管）及许多植物神经系统症状（当扩展至下丘脑）如苍白、出汗、心率加快及胃肠道功能紊乱（Lauritzen, 1987）。
　　但确实在偏头痛患者中，有1/3患者颞动脉扩张，不论原发或继发，血管收缩剂能减轻头痛，此外究竟又是什么触发或引起CSD呢？
　　神经血管学说
　　随着生物化学及药理学的迅猛发展，推动了血管学说与神经学说的结合，提出神经血管学说。认为偏头痛属于原发性神经血管疾病之一。这是近年来偏头痛研究领域的重大成就。该学说认为偏头痛是由于三叉神经血管系统（由5-HT IB/ID受体调节）和中枢神经系统内源性镇痛系统功能缺陷（与遗传有关），加之过多的内外刺激引起（Moskowitz,1997）。
　　颅内疼痛敏感组织有大的脑血管、硬脑膜、软脑膜血管及静脉窦，供应这些敏感组织血管周围的神经纤淮源自三叉神经节的三叉神经眼支，其位于后颅凹者的供应源自C1.2 后根。三叉神经传导疼痛感觉的二级神经元位于脑干三叉神经脊束核（又称尾核），源自C1.2后根者亦进入该核，三级神经元在丘脑。环绕血管周围的三叉神经末梢含有血管活性肽类物质，如P物质（SP）、钙基因相关肽（CGRP）及神经激肽（NK）。当供应硬膜、颅血管壁上的三叉神经纤维末梢受到刺激时，释出SP、CGRP、NK引起神经源性炎症，神经源性炎症可使三叉神经致敏，从而即使轻微的化学或机械刺激也可引起过度兴奋。三叉神经末梢的伤害性感受器可将刺激通过三叉神经、二级及三级神经元到达皮层（岛回、额叶皮层、前扣带回皮层）产生头痛感觉。
　　中枢神经系统内源性镇痛系统调控三叉神经二级神经元降低三叉神经传入冲动的发放，从而减少传向更高级（三级神经元、皮层）疼痛系统的发放，减轻疼痛感觉，甚至不产生疼痛。内源性镇痛系统源自中脑导水管周围灰质（PAG），从PAG发出纤维，通过中缝核（以5-HT为神经介质）调控三叉神经二级神经元。
　　脑干中缝核的触发
当脑干中缝核接受到过多的刺激时，就可被触发。过多的刺激可来自皮层（如情绪、过度紧张等）、丘脑（如过多的传入刺激、噪音、强光、恶臭等）或下丘脑（如内环境变化、生物钟改变等）。当中缝核被触发后，它通过上、下行纤维做出应答，向上通过前脑内侧束，分布至下丘脑、背丘脑以及弥散性地投射至大脑皮层，抑制神经细胞发放：向下通过间接通道与面神经的副交感神经连接，经大浅岩神经、蝶颚神经节及耳节（烟碱样受体调节调）释出血管活性肠肽（VIP）。使颈外动脉扩张，还可以通过这间接通道使颈内动脉扩张。
　　从以上所述可以看出，三叉神经不仅是传导疼痛的感觉神经，且具有扩张血管作用（通过释出血管活性物），而三叉神经的扩张血管作用与面神经副交感神经的扩血管作用均参与偏头痛这神经血管病的发病。当三叉神经血管系统及内源性镇痛系统功能正常时，即便有过多的刺激也会被抑制，不产生偏头痛发作。相反，则出现偏头痛发作（由于不能调制血管变化、神经源性炎症及抑制疼痛刺激向上传导）。
　　支持神经血管学说的实验室研究，发现；1. 电刺激三叉神经节，出现频率依赖性CBF增加，而5-HT IB／ID受体激动剂可降低CBF，并呈剂量依赖；2. 电刺激三叉神经节引起PPE，PPE可被麦角碱类药物、消炎痛、水杨酸、5-HT IB/ID受体激动剂、舒马曲普坦（Buzzi　and　MoskowiZ，l990）、佐米曲普坦（Martin等，1997）、naratriptan（Connor等，　1997）， rizatriptan（Williamson等，1997）阻断；3. 偏头痛发作时颈外静脉血中CGRP、SP水平增高，舒马曲普坦可使之降低（Goadsby及Edunson,1993）、佐马曲普坦可使CGRP及VIP降低（Goadsby等，1994）；4. 抗偏头痛药物如双氢麦角胺（Hoskin等，1996）、水杨酸（Kaube等，1993）、舒马曲普坦（当血脑屏障破坏时，Kaube等，1993）、naratriptan (Goadsby及knight, 1997)，rizatriptan(Cumberbetch等，1997)及佐米曲普坦（Goadsby及Hoskin，1996）可直接抑制三叉神经脊束核细胞的兴奋性，协抑制其簇状放电。
　　我们实验室用同位素示踪法对三叉神经节刺激时，三叉神经分布区血管通透性变化进行研究。发现刺激侧的口腔粘膜、眼结合膜、颞肌及硬脑膜的通透性（cpm/mg）均高于非刺激侧，而双侧脑组织的血管通透性无明显变化；还发现刺激侧硬脑膜有肥大细胞脱颗粒。天容穴刺激可逆转上述变化，临床则发现天容穴治疗偏头痛可取得卓越疗效（于生元、匡培根、张风英等，1995）。我们的研究亦支持神经血管学说。
　　目前神经血管学说处于主导地位。

 二、偏头痛药物治疗
　　常用的镇痛药与止吐药同用在处理偏头痛发作时，常先采用价廉的镇痛药，如阿斯匹林、复方阿斯匹林、朴热息痛（APAP）、酚咖片（加合百服宁）、索米痛（去痛片）等，并加用止吐剂如胃复安、吗丁啉。
　　阿斯匹林抑制前列腺素及血拴素的合成，以达到抗炎、镇痛作用。APAP对肝、肾功能损害的血药浓度（＞120ug/ml）为有效血浓度（l0～12ug/m1）的6～12倍。阿斯匹林的有效血药浓度为150～300g/ml，但当血药浓度超过储200g/ml时即可出现不良反应，尤以胃肠道症状常见，因之常以APAP取代阿斯匹林。
　　酚加片为复方制剂，每片含APAP500mg、咖啡因65mg。口服1～2片后l5～30分钟起效，对中度头痛疗效卓著。咖啡因本身无镇痛作用，当剂量达60mg时，能提高APAP的镇痛效应，由于它可影响APAP的药代动力学。咖啡因能诱导提高APAP的生物利用度及吸收常数。多中心、随机、双盲研究（n=1900 ）发现；单方组（APAP100mg）与酚咖片组（APAPl000mg ＋咖啡因130）比较，口服后各时间点（0.5h、1h、2h、3h至4h），酚咖片组的疗效均高于单方组。国内研究（64例），口服后2h，酚咖片的有效率为85.3%，单方组为71.3%，不良反应:酚咖片组出现失眠1例，单方组出现荨麻疹1例。药代动力学研究:咖啡因对APAP的影响，结果为：两组达血药高峰时间相同（均<1小时），但在口服后各时间点（0.25h、0.5h、lh、2h、4h、6h及8h），酚咖片组的血药浓反均高干单方APAP组。酚咖片组的血药峰值浓度比单方组高27%，总清除率降低32％。并发现咖啡因在肝脏中可减缓还原型谷胱苷肽的消耗，从而具有保护肝脏作用。

在偏头痛发作时，胃肠蠕动减退，出现频繁的恶心、呕吐，所以在服用镇痛药的同时应加用止吐药物如灭吐灵（甲氧氯普胺，胃复安），灭吐灵可抑制催吐化学敏感区，还能使胃运动功能亢进、提高食物、药物通过率、调整胃功能，使之功能恢复正常。灭吐灵作用迅速，肌注（10～20mg）后，15分钟～1小时即起效，若呕吐不严重，可以口服5～10mg，餐前，3次/日。吗丁啉（多潘立酮，domperidone）为多巴胺受体桔抗剂，有促进胃排空，增强胃窦和十二指肠运动、协调幽门收缩，还可增强食道蠕动和增加食道下端括约肌的压力。由于其对血脑屏障的渗透力差，所以不易产生精神及神经系统症伏。所以其锥体外系不良反应较胃复安少。其剂量为10～20mg/次，3次/日，口服：肌注或静注10～20mg，口服及注射剂量，每日不超过60mg。
　　麦角碱类药物
　　麦角胺咖啡因(含酒石酸麦角胺1mg，咖啡因100mg)为传统治疗偏头痛药物。往往用于程度严重的偏头痛。急性发作时，立即口服1～2片，若0.5 h后不见效，可再服1～2片，每日量不超过6片。通常开始剂量失败后，以后增补也常无效。为了避免“麦角胺头痛”，每周使用不能超过1～2日。麦角胺主要作用于5-HT受体，起抗偏头痛作用。但5-HT受体有许多亚型，它不仅激动5-HT IB/ID受体，还作用于其他亚型如5-HT 1A 、5-HT：甚至还作用于及肾上腺能受体以及多巴胺能（D₂）受体。由于麦角胺对受体的结合缺乏选择性，因之作用复杂，虽长期服用许多病人无严重不良反应，但常见肠绞痛、肌痉挛、腹泻、远端肢体麻木等不良反应，易产生麦角胺依赖性头痛。较少见的不良反应有心绞痛及末梢动脉疾病，少数对麦角胺敏感的病人，可出现心肌梗塞、脑梗塞。因之，麦角胺的临床应用受到一定限制。此外，它生物利用度很低（<3%），药代动力学及临床疗效的个体差异较大，在临床研究方面缺乏随机、双盲、对照研究资料，这些均为其不足之处。但长期来一直应用它，主要因为它价格较低廉。
　　曲普坦类药物
　　英明格为选择性5-HT IB/ID激动剂。属第一代曲普坦类药物。它能：1. 通过刺激血管壁5-HT IB受体强烈收缩已扩张的脑血管及脑膜动脉，尤其是脑膜中动脉，对管径正常的动脉仅有轻微收缩作用：2. 通过刺激三叉神经纤维5-HT ID受体，抑制SP、CGRP及NKA释放，从而抑制脑膜及颅血管的血浆蛋白外渗，减轻神经源性炎症反应（Moskowitz，1992，Goadsby，1997，Shepheard等，1997）；3. 作用于支配脑膜及颅神经的神经未梢，抑制疼痛刺激的传入。
　　英明格迅速控制头痛、畏光、畏声及恶心、呕吐等症状。口服100mg或肌注6mg，头痛于1～2小时迅速缓解。不良反应轻而短暂（＜15分钟，常见不良反应为头晕、无力、温热感、胸闷、胃肠道不适）。一般不需处理，自行缓解，每日最大剂量不超过300mg。
　　第二代曲普坦类药物是在第一代曲普坦药物基础上进行改进的，在药代动力学方面优于第一代，生物利用率较高（40％～75％），达到有效血药浓度时间较短（30～60分钟），半衰期较长（5～6小时）对5-HT IB/ID受体的激动力度较强。更重要的不同之处是：第二代曲普坦能进入正常血脑屏障（BBB）。所以第二代曲普坦除了周围作用外。还可通过直接激动中枢神经系统脑干中5-HT IB/ID受体，抑制三叉神经脊束核神经元的发放。
　　佐米格口服吸收迅，吸收率为64%，不受进食影响，生物利用度为4O％，血浆药物峰值浓度时间为1小时，半衰期为2.5～3小时，血浆浓度可持续6小时。佐米格在肝脏内代谢。在三种代谢产物中，182-C91具有生物活性且为佐米格的2～6倍，183-C91的药物浓度为佐米格的1/2～2／3。推测它可增强佐米格的治疗效应。佐米格及其代谢产物无蓄积作用。口服2.5mg后4小时，头痛缓解率达73％， 2.5mg的疗效与5mg者相同。治疗后2小时，其头痛完全缓解率可达22%～39%，安慰剂组为 1～7％。先兆型偏头痛与无先兆型偏头痛的疗效相同。偏头痛发作后任何时候服用均有效，且不受饮食影响。若口服2.5mg后2小时，头痛未缓解者，再服2.5mg。其疗效更卓越。长期开放性研究，口服2.5mg，2小时头痛缓解率为85.2% ，头痛完全缓解率为69.3％。剂量与性别、体重、年龄无关（儿童及65岁以上老人除外），均为2.5mg口服。对己控制的高血压、肾功能损害（不需透析者）、轻中度肝脏损害，不需调整剂量。对先兆型及无先兆型偏头痛的疗效相同，与其它抗偏头痛药物（包括抗急性发作药物及预防发作药物）不发生相互反应，对服用其它抗偏头痛发作药物后无效者，服用佐米格仍有效。口服避孕药、抗抑郁药，不影响其疗效。不良反应轻、短暂不需要特别处理，其次为：头晕（4％）、恶心（4％）、嗜睡（3％）、无力（3％）、口干（2％）、发热感（2%）、感觉异常（1％）、胸颈部沉重感（1％）。重复、多次应用，其疗效不下降，其不良反应的发生率及形式基本一致：女性不良反应发生率高于男性，在安慰剂组也是女性高于男性。每日最大剂量不超过10mg。
    继第一代曲普坦于1991年投放市场后，第二代曲普坦也已投放市场，在第二代曲普坦类药物中，除佐米格（1997年）外，在其他国家尚有Naratriptan（l997年）及Rizatriptan（1998年）等。第二代曲普坦佐木格的疗效（2.5mg）至少不比英明格（100mg）的疗效差。各第二代曲普坦之间的疗效尚无双盲、安慰剂、对照研究的报道。
　　偏头痛与5-HT有关是一大发现，致力于研究5-HT有效作用与不良反分开，而发明第一代选择性能5-HT IB/ID 受体激动剂是治疗偏头痛的一大突破，目前人们纷纷研究曲普坦类药物成为偏头痛药物研究之热点。在曲普坦类药物大战中，希望能研制出疗效更好，不良反应更少的药物，以期最大限度地控制发作，减少患者痛苦。

 三、药物预防
　　药物预防的适应症
　　1．发作频度>3次/月：2. 发作持续时间＞48小时：3. 疼痛程度严生，影响日常工作与学习：4. 药物治疗无效或药物不良反应严重。
　　药物预防存在的问题
　　1． 目前能减少发作频度达50％以上者不多。一般来说，药物预防仅能减少发作频率及/或减轻疼痛程度，不能根治：2. 安慰剂也可有疗效，如双盲、对照研究：在最多服用期三个月内，安慰剂组的疗效（减少发作及／减轻发作时的疼痛程度）可达11％～30%，服用三个月后疗效降低（Couch，1987）： 3. 至于两药联用的疗效较单一用药较好，但其原因亦不清楚，但一般不应该联合用药，由于联合用药易出现不良反应，并且偏头痛患者较易出现药物不良反应：4. 目前能减少发作频度达50％的药物不多。一般来说仅能减少发作或减轻发作时的持续时间或头痛程度，不能根治。因之，有时必须将这些情况告诉患者以免患者为了追求疗效盲目加量，使药量过大，产生药物不良反应。
　　常用预防药物
　　1、心得安（Propranolo）：
　　2、丙戊酸：禁忌症：肝功障碍、妊娠及血小板减少。妇女服用时，应避孕。注意：不是所有抗癫痫药均有抗偏头痛作用。
　　3、钙桔抗剂：需要注意的是：不是所有的钙拮抗剂均能用以预防偏头痛，如Verapamll，硝苯地平（nifedipine）稍有效，尼莫地平（Nimodipine）无效（偏头痛-nimodipine欧洲研究组，1989）Cyclandelate 的疗效也不比安慰剂好（Diener等，1996）。
　　4、苯噻啶（Pizotifen）：
　　5、肯定无预防偏头痛作用的药物如下：巴比妥类药物、卡马西平、苯妥英钠、组织胺2阻断剂（cimetidine西咪替丁）、硝苯地平、利尿剂、消炎痛、麦角胺、溴隐亭、求偶素、锂、利血平、抗精神病药物。现已不再被推荐用以预防偏头痛发作。
　　药物预防的注意事项
　　1、必须诊断正确　　上述预防药物对紧张性头痛、药物诱发性头痛等无效。
　　2、从小剂量开始　　为了避免不良反应必须小剂量开始、递增，许多患者所以不能坚持服药，由于剂量太大引起不良反应的缘故。
　　3、至少连续服用3月，才能判断其预防之效果。有的患者往往服用2～4周后停药。这是不妥当的。
　　4、继续服用预防药物9～12个月后，应暂停药，观察发作情况，以后再作安排，由于偏头痛可以自行发作减少。
　　5、必须首选一线有效的预防偏头痛药物，切忌试用已被肯定无效的药物，尤其是特别要注意的是：不是所有的受体拮抗剂，抗癫痫药及钙拮抗剂，均有预防偏听偏信头痛发作之效，并任意取来就用是不妥当的。
　　6、不应该将治疗急性头痛发作的药物，用以用为预防药物，天天服用，以至造成药和依赖及药物依赖性头痛。药物依赖性头痛比偏头痛发作更难治疗。

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