肌松药的临床应用

  一、  肌松药在临床麻醉中的作用。

  按照经典的全麻分期，吸入麻醉的深度达三期一级时，肌肉张力正常；达三期二级时，开始松弛；只有达到三期三级时，方可显著地松弛，以满足气管插管的需要；而深达三期四级时，才能完全松弛。40年代前，如遇对肌松要求较高的手术，只能通过加深麻醉来实现。换句话说，只能通过增加病人的风险来实现。1942年肌松药问世并开始应用于临床，大大避免了深全麻带来的危害，同时也扩大了对麻醉药的选择，提高了控制呼吸的质量。使得临床麻醉的可行性和安全性大为提高。它是麻醉学史上的一个里程碑。

  全身麻醉的四要素：感觉阻断-镇痛，意识阻断-意识消失，运动神经阻滞-肌肉松弛，神经反射的阻断-反射迟钝。因此，肌松药是复合全麻中重要的辅助药，肌松药的临床应用是麻醉的主要内容之一，也是每个麻醉学专业人员的必修课。

   二、  本文的重点：有关各肌松药的作用原理，药代动力学特性，不良反应等药理学内容，我们已经学过，在此不一一赘述。

1.    肌松药的应用原则?

2.    如何评估肌松药的阻滞性质和深度?

   第一节  肌松药临床应用

一、  适应证

1.    配合麻醉药进行快速诱导及气管插管，多选用琥珀胆碱或本可松。使咬肌松弛、声门开大，有利于插管操作。

2.    浅麻醉下需要获得满意的肌肉松弛，但必须同时进行呼吸管理；一般多选用非去极化肌松药，便于术终拮抗，如用琥珀胆碱持续静滴，应断续监测神经-肌阻滞情况。

3.    控制呼吸及扶助呼吸时应用肌松药使操作顺利，特别在开胸手术时可有效地防止纵隔摆动，在胸腔或腹腔内进行精细操作时，可以抑制膈肌运动。另外，用肌松药消除自主呼吸，可降低机体代谢30%，有利于增加心功能和呼吸功能的储备。

4.    低温麻醉时可有效地防止寒战，有利于降低代谢及体温下降。

二、  肌松药的应用原则!!

目的是提高麻醉的安全性，充分发挥肌松药提供的有利因素，防止由使用不当所造成的不良作用。要做到此点，除了全面掌握肌松药的药理学知识以外，在临床应用中还应注意以下几方面。

1.    严密呼吸管理：所有肌肉松弛药对呼吸肌都有不同程度的抑制，应用时必须非常重视对呼吸的管理。对呼吸的观察不能只看呼吸的“有”或“无”，更要判断呼吸通气量是否够用，并及时给以扶助。所以应用肌肉松弛药最好采用气管插管麻醉，或有加压面罩进行控制呼吸的设备，以便在呼吸抑制时，进行扶助或控制呼吸。

2.       应用肌松药的病人，术终必须恢复通气量或能自行抬头，才能离开手术室，否则必须携带简易呼吸器回病房。对手术后残余肌松药的处理，不论是应用非去极化肌松药或去极化肌松药，也不论是应用拮抗药或不用拮抗药，其总的原则是在肌张力未充分恢复前均应用人工通气维持，保证足够有效的通气量，避免呼吸性酸中毒以及维持良好的循环，促使肌松药在体内的消除。

3.    完善的镇痛：肌松药虽在一定程度上可以缓解疼痛反应，也能减少全麻药和镇痛药的用量，有助于在浅麻醉下完成手术。但是肌松药本身没有麻醉和镇痛作用，更不能用其替代麻醉药和镇痛药。如果手术时麻醉过浅，甚至病人神志清醒，则病人能清楚地记忆手术时的情景和痛苦。因此，临床应用时仍应以镇痛完善为前提，不能以病人“不动”为满足。再如，全麻诱导时全麻药不足，而仅使用肌松药，气管插管的操作可以引起较大的植物神经系统反射，甚至心搏骤停。

4.    合理选用药：根据病人的病理生理状况，手术的部位和时间，已备肌松药的特点，麻醉药物的相互作用，拮抗剂应用的水平，以及肌松监测的条件和术中术后呼吸管理的条件。切勿单以肌松药为求得肌松效应的唯一措施。许多麻醉药与肌松药均有相互协同的作用，合理配合可以使各自的剂量均有所减少。吸入麻醉药安氟醚、异氟醚和氟烷等都有一定的肌松作用，可能与其改变了乙酰胆碱受体周围的脂质环境等有关。

5.    最小有效量：肌肉松弛药剂量应限制在最小限度内。在不需要呼吸停止的情况下，使用肌松药应尽量保持有微弱的自主呼吸，以免剂量过大。琥珀胆碱持续静滴可出现呼吸抑制时间延长及脱敏感阻滞，应适当地间断监测神经-肌阻滞情况，以及观察对呼吸的抑制程度，尽量减少其用量，目前已多用其它长效类肌松药代替。反复多次或持续静滴非去极化肌松药时，易产生蓄积现象，所以再次用药间隔的时间，要以各药的作用时间而定，剂量也需相应减少，以免呼吸抑制延长。

6.    加强监测：临床观察结合周围神经刺激器的监测，指导肌松药的使用。同时还应包括对肌松期间呼吸功能，体温，水、电解质和酸碱平衡等全身情况的监测。

    第二节  肌松药的不良反应

一、  非去极化肌松药：可能除了维库溴铵(Vecuronium)以外，几乎所有的非去极化肌松药都有不同程度的心血管副作用，而产生这些副作用的原因大多是由于非去极化肌松药干扰了植物神经系统功能和促进了组胺的释放。如右旋筒箭毒碱可使血压下降，潘库溴铵(pancuronium)可使心率增快等。

二、  去极化肌松药：

1.    高钾血症：尤其是在某些病理情况下，如烧伤、严重创伤，偏瘫、截瘫以及肾功能衰竭等病人，琥珀胆碱可导致严重的高钾血症，引起心律紊乱甚至心搏骤停。

2.    心血管反应：琥珀胆碱在小剂量时，可产生负性变力和变时作用，此作用可被阿托品减弱；在儿童，心动过缓最常发现在第一次给药后，而在成人，则最常在第二次给药后发现、尤其当间隔时机是在5分钟左右时。为防止或减轻这种心动过缓，可在应用琥珀胆碱前的1－3分钟静脉注射阿托品或非松弛剂量的非去极化肌松药。而术前肌肉注射阿托品不能防止琥珀胆碱所诱发的心动过缓。大剂量琥珀胆碱也可产生正性的变时和变力作用。

3.    其它：术后肌痛，颅内压和眼内压增高等。

松药对植物神经的作用

    第三节  影响肌松药作用的因素

一、  影响肌松药的药代动力学

1.    按肌松药作用维持时间分类

(1) 超短效：琥珀胆碱

(2) 短效：卡肌宁，维库溴铵

(3) 长效：右旋筒箭毒碱，三碘季铵酚，潘库溴铵

2.    按肌松药在肾脏的清除率分类

(1) >90% 三碘季铵酚

(2) 60-80% 潘库溴铵

(3) 40-60% 右旋筒箭毒碱

(4) <20% 卡肌宁，琥珀胆碱，维库溴铵

二、  影响肌松药的药效动力学

1.    水、电解质和酸碱平衡：呼吸性酸中毒、代谢性碱中毒，低钾和高钠血症以及低钙和高镁血症都有加强非去极化肌松药的作用，也可削弱胆碱酯酶抑制剂的拮抗作用。

2.    低温：低温降低了酶活性，肝、肾功能及减少组织的循环灌注，因而可延长多种肌松药的作用时间。此时肌松药的用量应减少，在29°C时肌松药所需量仅为正常时的一半。

3.    年龄：小儿体液较多，使肌松药的分布容积较大，因此对肌松药初量的需要量相对较大，而消除相对缓慢。老年人神经肌肉出现退行性变，体液减少，肝、肾功能减退，对肌松药的消除减慢，对非去极化肌松药的敏感性提高，因此肌松药应适当减量。

4.    神经肌肉疾病：重症肌无力的病人对非去极化肌松药极度敏感，对去极化肌松药可能表现有拮抗，但容易出现脱敏感阻滞，因常用抗胆碱酯酶药治疗可能改变了病人对肌松药的敏感性，使肌松药的用量难以掌握。故应尽量避免使用肌松药。因这类病人的肌张力不高，靠吸入全麻药也能满足气管插管和外科手术的要求。如必须使用时要特别谨慎。

5.    假性胆碱酯酶活性异常：(atypical pseudocholinesterase)           地布卡因指数(Dibucaine Number)是用来鉴别正常或异常假性胆碱酯酶活性的最重要的方法，在标准的测定条件下，地布卡因将正常假性胆碱酯酶活性(normal pseudocholinesterase activity)抑制80%，表示为“DN 80”，但对异常假性胆碱酯酶的活性只能抑制20%，即“DN 20”。对这种病人如给于临床剂量的琥珀胆碱(1-2mg/kg)，其肌松作用可持续15分钟到数小时。

三、  药物的相互作用

1.    吸入全麻药：吸入麻醉药可以增强肌松药的时效和强度。增强的顺序是异氟醚>安氟醚>氟烷>氧化亚氮。

2.    抗生素：氨基糖甙类(新霉素，卡那霉素，庆大霉素，链霉素，丁胺卡那)，多粘菌素，林可霉素等都可增强非去极化肌松药的作用。机理各有不同。

3.    局麻药和抗心律失常药：局麻药普鲁卡因，利多卡因；抗心率失常药普鲁卡因酰胺，奎尼丁等都可以通过膜稳定等多种机制作用加强肌松药的作用，而且，局麻药与琥珀胆碱合用还可促使脱敏感阻滞的发生。

4.    两类肌松药的相互作用：除了麻醉药和一些治疗药影响肌松药外，还应考虑不同性质的肌松药复合应用时对药效的影响。

(1) 一般的说，阻滞性质相同的肌松药复合应用时其药效是协同的，非去极化肌松药联合应用可显著增强作用，应减少剂量。如产生同等神经-肌阻滞程度(单次刺激抑制颤搐95%)所需的单一肌松药及联合应用的剂量分别为：本可松0.07mg/kg;双甲筒箭毒碱0.28mg/kg;本可松0.018mg/kg加双甲筒箭毒碱0.072mg/kg。而阻滞性质不同的肌松药复合时可产生拮抗作用，但有时也不尽然。因用药顺序，药量大小，间隔时间等都可影响药效。

(2) 先用去极化肌松药，再用非去极化肌松药：先用琥珀胆碱诱导插管，后用非去极化肌松药维持麻醉。这种复合时，如果病人对琥珀胆碱的清除较快，且与后者的间隔时间大于20分钟，一般不致有相互影响。

(3) 先用小量非去极化肌松药，再用去极化肌松药：如为减少琥珀胆碱产生的肌纤维颤搐，先用小剂量的(非麻痹)非去极化肌松药，再用琥珀胆碱诱导。这样可能会使琥珀胆碱的起效时间延长，时效缩短和作用减弱。并可能促发脱敏感阻滞。

(4) 先用足量非去极化肌松药，再用去极化肌松药：全麻期间一直用非去极化肌松药，手术临终前关闭腹腔时需要短暂的肌松增强，又顾忌术后恢复延长，而单次应用琥珀胆碱，但其结果可能适得其反，甚至因混合阻滞或促使其后发生脱敏感阻滞而延迟肌张力恢复。所以这种联合用药应当避免。

      第四节  肌松药的拮抗

一、  目的：

1.    术后应使病人的呼吸功能尽早恢复，以保证其安全。(手术室或恢复室内)

2.    在全麻清醒后的残留肌松作用也应及时处理，不然病人意识已经恢复，而不能恢复自主活动，其内心势必十分恐惧，因此不能使病人长时间的处于这种状态。

二、  时机：用药的时机应在部分乙酰胆碱受体与肌松药已解脱时，出现自主呼吸或肌颤搐幅度已恢复10-20%时；在单刺激和TOF没有反应时不应该使用胆碱酯酶抑制剂拮抗之，如果在TOF中只出现T1以及单刺激幅度(twitch height)小于对照的5%时，给予胆碱酯酶抑制剂需要15-30分钟才能使单刺激幅度恢复到正常高度或TOF的T4/T1>0.7；如果所有的TOF刺激都能被感觉到，尽管T4与T1的比值很低，在10分钟内就可以恢复神经肌肉的阻滞。

Time to Onset of Action (min) ofEdrophonium, Neostigmine, Pyridostigmine

三、  方法、

1.    非去极化肌松药：

(1) 胆碱酯酶抑制剂，剂量：剂量不可过大，当胆碱酯酶抑制到一定程度时，其抑制剂的剂量再增加也不能相应地增加乙酰胆碱的释放量，故而不能进一步增加拮抗作用，相反还会增加副作用。因此，一般情况下新斯的明(Neostigmine)不超过5mg/70kg;吡啶斯的明(pyridostigmine)不超过20mg/70kg;依酚氯铵(Edrophonium)不超过70mg/70kg。通常不需二次追加，特殊情况时，如肌松药过量、神经肌肉的阻滞过深，应在前次拮抗药开始消退后才可追加。

(2) 配合阿托品、胃长宁，以减少胆碱酯酶抑制剂可能产生的副作用。

(3) 处理其它问题，呼吸性酸中毒、代谢性碱中毒和电解质紊乱、体温、药物的相互作用以及药物消除能力下降(如肝、肾功能不全)等。

(4) 监测和呼吸管理，防止再箭毒化。

2.    去极化肌松药：

(1) 恢复体温，呼吸管理，水、电解质平衡等非特异性处理。

(2) 对非典型假性胆碱酯酶的病人，在前述处理的基础上采用补液、利尿、输新鲜血或胆碱酯酶制剂等加速琥珀胆碱的分解。

(3) 当产生脱敏感阻滞后，T4/T1<0.4 时可用胆碱酯酶抑制剂拮抗。

      第五节  神经肌肉功能的监测!

一、  监测目的：

1.    使肌松药的用量个体化: 指导术中肌松药的使用(1).肌松药的用量是否足够，肌松程度是否达到要求?(2).更重要的，肌松药是否过量? 控制在最小有效范围，便于术后的恢复，提高了安全性。

2.    根据手术需要控制肌松程度。

3.    对长时间静滴琥珀胆碱时观察神经肌肉阻滞性质的演变。

4.    鉴别手术后呼吸抑制的原因。是中枢神经抑制还是肌松药的残留作用。

5.    估计阻滞程度和类型，指导拮抗药的应用和评定拮抗药的效果。

6.    临床药理研究和教学。周围神经刺激监测XZ  XZZ 可用于肌松药的药效动力学研究。

二、  监测方法：周围神经刺激器，目前多应用银-氯化银(心电图使用的)电极，将刺激电极贴于腕或肘的尺神经走行部位，再将无关电极贴于一定距离以外即可。监测拇内收肌或鱼际肌群的收缩。

1.    单刺激(single-twitch stimulus)

(1) 方法：使用的电流强度以能产生最大肌颤搐(twitch)或稍增大10-20 %为度-超强刺激。一般用0.1-0.2 Hz,时间0.2-0.3 ms，重复测试间隔时间不少于10秒，如在强直刺激后再测试单刺激则必须间隔5分钟以上。

(2) 优点：操作简单，不疼痛，适用于清醒的病人，可以反复测试。可用以鉴别是中枢性抑制还是神经肌肉传导未完全恢复。

(3) 缺点：不灵敏，不能鉴别去极化和非去极化阻滞，要评定阻滞的程度，必须有用药前的肌颤搐做对照。尤其是在麻醉手术时间过长时，刺激和效应的关系不一定恒定，容易有误差。可配合强直刺激共同使用。

2.    强直刺激(Tetanic stimulation):

(1) 方法：当刺激频率增加达30 Hz以上时，肌肉的机械收缩融合而形成强直收缩，所以将频率超过30 Hz(一般在30-200 Hz之间)的刺激称作为强直刺激。常用50-100 Hz的频率，持续刺激5秒，重复测试间隔时间应在5分钟以上。

(2) 优点：

(a) 鉴别肌松药引起的阻滞性质。非去极化肌松药引起部分箭毒化(curarization)时，对强直刺激引起的肌收缩，其张力不能维持，表现出衰减现象 (Fade)，又称强直性衰减。而对其后的单刺激引起的肌颤搐出现增强，即易化现象(Facilitation)，又称强直后易化 (posttetanic Facilitation or potentiation)。去极化肌松药引起的阻滞则没有强直刺激的衰减和易化。

(b) 估计恢复功能的受体百分率。50Hz,5秒钟的强直刺激不出现衰减，估计恢复功能的受体百分率超过30%，已进入神经肌肉兴奋的安全界限(当游离的乙酰胆碱受体数达到神经肌肉兴奋的传导的安全系数时，即至少有25-30%受体恢复功能时，便能恢复正常的神经肌肉兴奋的传导。)；100Hz和200Hz的刺激不出现衰减，恢复功能的受体百分率分别达40-50%和50%以上。

(3) 缺点：引起疼痛，一般清醒病人不能耐受。反复使用后使随后的单刺激出现假性升高，妨碍了正确的判断。

3.    四个成串刺激(train-of-four stimulation TOF):!!

(1) 方法：每次的条件是2Hz和0.2-0.3毫秒，一组序列4次单刺激，共2秒钟。必要时只需间隔10秒以上，又可重复另一组4次测试。

(2) 优点：TOF比单刺激灵敏，且不需基础值做对照，没有明显的疼痛可用于清醒的病人，并可反复使用，即可用以估计阻滞的性质，又可用来判断阻滞或恢复的程度。目前已公认TOF是刺激最轻微、次数最少，易化现象最弱又能观察到最明显衰减的一项方法。

(3) 用途：

(a) 阻滞的类型：应用非去极化肌松药后，序列四次刺激的颤搐幅度依次递减；应用去极化肌松药时，就没有此现象，而T4/T1的比值往往大于70%，如果持续应用去极化肌松药后转化成脱敏感阻滞则比值降到40-50%。

(b) 阻滞的程度：在使用非去极化肌松药后，序列四次刺激的颤搐幅度依次递减。当T4消失时，经验表明阻滞程度超过75%(即受体被占领75%)；当T4、T3都消失时，阻滞程度已达80%;T4、T3和T2都消失时，阻滞程度达90%;当序列四次测试不出现颤搐(即T1也消失)时则说明已完全阻滞或100%阻滞。当T4/T1>70%时，相当于50Hz,5秒钟的强直刺激不出现衰减，估计恢复功能的受体百分率超过30%，已进入神经肌肉兴奋的安全界限，提示肌张力已基本恢复。当T4/T1>0.75以上时，病人的潮气量已恢复到10ml/kg以上，吸气力量已达60-80cmH₂O，这已达到病人能维持足够呼吸功能的水平。当T4/T1接近0.9时清醒病人已能保持抬头离枕头5秒钟。因此临床上以T4/T1恢复到0.75-0.80，及抬头5秒钟作为呼吸功能恢复足够的指标。而使用去极化肌松药后，随阻滞程度的加深，四个成串的比值不变(T4/T1>70%),但幅度都下降。

(4) 机理：

(a) 强直性衰减：乙酰胆碱作用于接头前膜的乙酰胆碱受体，加速贮备囊泡的补充过程。非去极化肌松药除占据后膜的受体外，还作用于前膜的受体，使已释放的囊泡不能得到补充。当刺激频率高于0.1Hz时，释放的乙酰胆碱量大于补充者，最终使其释放迅速减少，与非去极化肌松药竞争后膜受体的能力下降，肌肉反应即不能保持原来的幅度，这是强直性衰减和四联刺激不能维持的原因。而去极化肌松药使接头后膜反复发生去极化，乙酰胆碱释放的减少对此并无影响，故无此种对连续刺激反应衰减的现象。

(b) 强直后易化：强直刺激终止后对神经施以单刺激，肌肉反应幅度大于强直刺激前相同频率单刺激诱发者。应用非去极化肌松药后，由于强直刺激本身有加速乙酰胆碱合成和贮备囊泡补充的作用，且这种作用在强直刺激停止后短时间内仍存在，故此时单刺激引起的乙酰胆碱释放多于强直刺激之前，表现为此种强直后易化现象。去极化肌松药不引起此种易化现象，因神经末梢释放乙酰胆碱的多少对已全面去极化的接头后膜并无重要影响。

三、  临床监测的标准：

1.    术中维持肌松的标准：综合应用单刺激、TOF和强直刺激，当使用非去极化肌松药时，在合适的麻醉状态下，单刺激的反应幅度小于对照的10%、刚刚感觉到或看到；TOF的T4/T1<0.2、刚刚感觉到或看到时，就能维持良好的肌松以满足手术的需要。超过这个水平的阻滞将给拮抗带来困难。

2.    神经肌肉兴奋转递功能恢复的标准：T4/T1>0.7，50 Hz,5秒钟的强直刺激不出现衰减(Sustained tetanus at 50 Hz)，病人的潮气量已恢复到10ml/kg以上，吸气力量已达60-80cmH₂O，抬头离枕能维持5秒钟，手的握力恢复。

四、  三种阻滞类型的鉴别：

1.    非去极化阻滞有以下特点：

(1) 单次刺激引起的收缩反映减弱，

(2) 强直刺激不能维持恒定的肌收缩强度，即强直刺激的衰减现象 (Fade)

(3) TOF测试T4/T1<0.7

(4) 骨骼肌松弛前不出现肌肉束颤(Fasciculation)

(5) 有强直后易化(posttetanic facilitation)

(6) 可以用乙酰胆碱酯酶抑制剂拮抗

(7) 施加琥珀胆碱有拮抗肌松的作用

2.    去极化阻滞有以下特点：

(1) 单次刺激引起的收缩反应减弱

(2) 强直刺激能维持恒定的肌收缩张力，幅度稍差但不逐渐减弱

(3) T4/T1比值>0.7

(4) 肌松之前有束颤现象

(5) 没有强直后易化

(6) 用抗胆碱酯酶药，肌松作用有时反而增强

3.    脱敏感阻滞(Desensitization block)或称II相阻滞(Phase II or dual block)的临床特点几乎与非去极化阻滞相仿：(某些通道进入了一种延长的关闭状态，而不能被乙酰胆碱所打开，它们在激动剂消除后缓慢地恢复到静息状态。)

(1) 肌松作用时效延长，(>20min)

(2) 强直刺激不维持恒定的肌张力

(3) T4/T1比值<0.5

(4) 强直刺激后有易化现象

(5) 肌松作用可用抗胆碱酯酶药拮抗

(6) 施加琥珀胆碱有增强肌松的作用

五、  注意事项：

1.    掌握正确的操作方法(省略)

2.    仔细观察、全面分析、正确判断。必须强调的是神经刺激器的监测对准确掌握肌松药和拮抗药的用量和时机，虽然帮助很大，但是绝不能取代仔细观察病人的全身情况，尤其对判断呼吸交换是否充分更应慎重，必须参考临床表现和呼吸功能测定的结果。以免因仪器和操作的问题而致判断失误。一般情况下，当肌松作用逐步消退时，潮气量和吸气流速的恢复先于握力和抬头试验的恢复。因此，判断可能性的顺序大致是：抬头能维持5-10秒->握力的恢复->吸气负压->呼吸气的流速->肺活量的正常->潮气量正常。此外，各肌肉的敏感度不同，用各种肌松药后，进行监测的结果也不完全一致。经验证明，即使拇展肌颤搐反应消失，也未必保证气管内插管的条件绝对满意；颜面肌肉恢复良好，也不一定说明神经肌肉阻滞已经完全消退。

[返回顶部]